Při selhání léků první volby je možno zintenzivnit terapii a zaměnit léky za preparáty účinnější. Po jedné středně těžké atace lze změnit léčbu na dimethyl fumarát (Tecfidera) nebo fingolimod (Gilenya). Po dvou atakách lze přejít na natalizumab nebo alemtuzumab. Obecně se kromě počtu atak doporučuje hodnotit i vývoj nálezu na MR mozku a dlouhodobější stabilitu neurologického nálezu.
Dimethyl fumarát je lék odvozený od podobného léku užívaného v léčbě lupénky, tedy jiného autoimunitního onemocnění. Jeho mechanismus účinku není plně znám, působí jednak protizánětlivě, jednak omezuje poškození tkáně zánětem tím, že jsou aktivovány geny, které napomáhají toto poškození zmírnit. V klinických studiích u remitentní RS snížil dimethyl fumarát počet relapsů o 44–53 %, pomohl oddálit progresi a měl vliv na MR parametry. Nežádoucími účinky jsou u některých pacientů zažívací obtíže a zrudnutí (návaly s pocitem horka, pálení nebo svědění) po požití tablety. Sledujeme jaterní testy a krevní obraz, především počty lymfocytů – při poklesu pod 500 je nutná velká opatrnost, protože bylo popsáno několik případů PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie viz níže).
Tecfidera – Dimethyl fumarát 240 mg tableta 2x denně
Fingolimod je první schválená tabletová léčba roztroušené sklerózy. Ve světě je schváleno užívání fingolimodu od r. 2011, v ČR je hrazen v terapii RS od podzimu 2012. V klinických studiích byla prokázána redukce klinických relapsů o 54 % proti placebu a o 30 % proti placebu bylo sníženo riziko progrese (více např. studie FREEDOMS, TRANSFORMS). Fingolimod je modulátor sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru. Fingolimod se naváže na tyto receptory na lymfocytech a tím je zadrží v lymfatických uzlinách, lymfocyty se tedy nedostanou do mozku. Užívání fingolimodu je většinou velmi dobře tolerováno. K nežádoucím účinkům fingolimodu patří zejména zpomalení tepové frekvence v prvních hodinách po užití, proto pacienti musí být při prvním podání léku monitorováni minimálně 6 hodin, toto zpomalení tepu je většinou přechodné. U pacientů, kteří neprodělali plané neštovice, je třeba otestovat protilátky proti tomuto viru (VZV) a ev. je přeočkovat. Mírně zvýšené je riziko virových infektů obecně, neboť fingolimod snižuje množství lymfocytů v krvi. Během prvních 3–4 měsíců se může objevit makulární edém – otok terče zrakového nervu, který může zhoršit vidění pacienta, nicméně makulární edém nemusí mít klinické projevy a většinou nevede k postižení zraku, léčbu je však třeba ukončit. Pacientky, které užívají fingolimod, nesmí otěhotnět, před plánovanou graviditou je nutné léčbu ukončit.
Gilenya – fingolimod 0.5 mg tableta 1× denně
V ČR registrován pro léčbu RS od r. 2007, předtím byl několik let testován v rámci klinických studií (např. AFFIRM, SENTINEL). Patří k nejúčinnějším lékům na RS, jako takový může dokonce vést ke zlepšení již přítomného neurologického postižení. Ve studiích bylo prokázáno, že snižuje množství relapsů proti placebu o 68 %, snižuje riziko progrese o 42 % a na MR mozku je proti placebu redukce zánětlivých lézí až o 80 %. Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru na povrchu lymfocytů (α4ß 1 integrin). Tím, že se na lymfocyt naváže natalizumab, je zabráněno tomu, aby se lymfocyt přichytil na cévní stěnu a pak pronikl do mozku. Natalizumab se aplikuje formou nitrožilní infuze jednou za měsíc, efekt léčby lze hodnotit po minimálně 2 podáních preparátu. Podání léku je velmi dobře tolerováno, jen výjimečně se může objevit alergická reakce (zrudnutí, vyrážka, dušnost), která pak zabrání dalšímu podávání. Velmi závažnou komplikací léčby natalizumabem je zánět mozku vyvolaný tzv. JC virem. Tento zánět mozku se označuje jako progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML může vést ke smrti (23 % postižených PML) nebo k velmi těžkému a nezvratnému postižení pacienta. Pacienti, kteří mají negativní protilátky proti JC viru, mají v tu chvíli riziko PML téměř nulové. Pacienty, kteří mají pozitivní protilátky proti JC viru (což je zhruba polovina populace), je nutno pečlivě kontrolovat. Riziko PML se zvyšuje s dobou léčby, nepříznivým faktorem je i předchozí podávání jakéhokoliv cytostatika. Pokud má pacient všechny tři rizikové faktory, tj. je léčený TYSABRI více než 2 roky, měl předchozí imunosupresivní terapii a má prokázanou pozitivitu protilátek proti JCV, tak se jeho riziko možného rozvoje PML významně zvyšuje (v současnosti se udává riziko možného výskytu PML u pacientů s těmito charakteristikami 1 : 80-90 léčených pacientů). Konkrétní riziko musí pacient vždy diskutovat s ošetřujícím lékařem v příslušném centru.
Tysabri – natalizumab 300 mg do žíly 1× měsíčně formou infuze
Alemtuzumab je monoklonální protilátka proti povrchové molekule CD52 na lymfocytech. Byl řadu let používán v onkologii. Vede ke zničení buněk s touto povrchovou molekulou a k jejich opětovnému pozvolnému pomnožení ze zásobáren lymfocytů v těle. Lék se u remitentní RS podává v 5 infuzích 5 po sobě jdoucích dnů a po roce ve 3 po sobě jdoucích dnech. Asi 60 % pacientů je pak i několik dalších let bez známek aktivity nemoci, ačkoli nedostávají žádnou další léčbu. Lék nebyl v klinických studiích testován proti placebu, ale proti vysokodávkovanému interferonu beta. I tak dokázal snížit počet atak o 49–55 %, zvýšil se počet pacientů bez progrese a více pacientů na alemtuzumabu dosáhlo klinického zlepšení. Byl také významný vliv na parametry zánětu na MR, navíc alemtuzumab vedl ke zpomalení úbytku mozkového objemu až na hodnoty zdravých kontrol. Nežádoucí účinky při podání jsou infuzní reakce z rozpadu mnoha buněk (řeší se preventivním podáním kortikoidů, léků proti horečce a alergii) a možný vznik další autoimunitní choroby (asi ve 30 % dojde k přechodné poruše funkce štítné žlázy, ojediněle pak k poklesu krevních destiček (trombocytopenii) s krvácivými projevy a výjimečně k poruše funkce ledvin). Aby bylo možno včas léčebně zasáhnout, je pacient podroben monitorovacímu režimu s odběry krve a moči každý měsíc. Lék proto nelze podat nikomu, kdo není schopen tento režim zodpovědně dodržovat celé 4 roky po podání poslední infuze. Takový pacient by sám sebe mohl nezodpovědností ohrozit na životě, ačkoli všechny nežádoucí účinky jsou snadno řešitelné, pokud jsou odhaleny včas. V prvních týdnech po podání alemtuzumabu může být zvýšen počet (především herpetických) infekcí, proto pacient bere první 4 týdny preventivně lék acyklovir. Současně je doporučeno 2 týdny před a 2 měsíce po podání dodržovat doporučenou dietu k vyloučení rizika přenosných alimentárních infekcí. Lék je vhodný pro pacienty s vysokou aktivitou choroby, u nichž není efektivní jiná léčba, nebo u pacientů, kteří jsou sice stabilizovaní na natalizumabu, ale mají vysoké riziko PML. Lék není vhodný pro pacienty v sekundárně progresivní fázi RS.
Lemtrada – alemtuzumab 12 mg v infuzi 5 dnů po sobě první rok, za rok 3 dny po sobě (další puls lze podat nejdříve za rok od poslední infuze, a to při výskytu ataky nebo alespoň dvou nových ložisek na MR).
Do portfolia léků pro léčby roztroušené sklerózy (RS) přibyl nový lék, který se od těch stávajících odlišuje nejen unikátním dávkovacím schématem.
V srpnu roku 2017 udělila Evropská komise registraci tabletám s obsahem kladribinu, které se dostanou do lékáren pod názvem Mavenclad. Kladribin je určený pro léčbu dospělých pacientů s vysoce aktivní relaps-remitentní RS.
Kladribin působí na podskupinu bílých krvinek – lymfocyty, které hrají hlavní roli při poškozování nervové soustavy u RS. V první fázi po podání snižuje jejich počet a tento efekt je možné dobře vyšetřit krevními testy. Přibližně po 6-9 měsících nastává druhá fáze, kdy dochází k obnově – rekonstituci – lymfocytů (počtu i jejich vlastností). Výsledkem je dlouhodobá kvalitativní změna imunitního systému.
Tablety se podávají ve 2 pulzech, a to v prvním a druhém roce léčby. V prvním pulzu se jedná o 10 dní podávání (5 dní při zahájení léčby a 5 dní po uplynutí 4 týdnů). Identický pulz se opakuje i ve druhém roce léčby. Počet tablet v pulzu závisí na hmotnosti pacienta, celkem se jedná o dávku 3,5 mg/kg tělesné váhy. Účinnost kladribinu přetrvává i další 2 roky, a to bez nutnosti jeho dalšího podávání.
Před zahájením terapie je potřeba provést magnetickou rezonanci mozku a odběry krve. Pacientům, kteří nemají protilátky proti viru planých neštovic, bude doporučeno očkování. Kontrolní odběry krve se provádí za 2 a 6 měsíců po podání léku v každém léčebném roce. Při nálezu velmi nízkého počtu lymfocytů se druhý léčebný pulz odkládá až do úpravy jejich počtu.
Nejčastějším nežádoucím účinkem byl pokles počtu lymfocytů, který je očekávaný a vyplývá z mechanismu účinku kladribinu. Přibližně u čtvrtiny pacientů je pokles tak výrazný, že může být spojen s rizikem zvýšeného výskytu projevů infekce virem pásového oparu (herpes zoster). V takovém případě je potřeba zvážit léčbu protivirovými léky. U pacientů s RS léčených tabletovým kladribinem nebyl dosud hlášen žádný případ infekce PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie, virový zánět mozku). Výskyt onkologických onemocnění je stejný jako v běžné populaci, užívání kladribinu riziko zhoubných nádorů nezvyšuje. Ačkoli se jedná o nový lék, data o jeho bezpečnosti jsou k dispozici již více než desetiletá.
V průběhu podávání pulzů kladribinu je nutné užívat účinnou antikoncepci, otěhotnění je doporučeno plánovat za 6 měsíců po užití poslední dávky léku. Toto opatření se týká jak pacientek s RS, tak partnerek pacientů s RS léčených kladribinem.
Léčba kladribinem se nemá zahajovat během 4-6 týdnů po vakcinaci živými vakcínami (ani oslabenými) z důvodu nebezpečí rozvoje infekce. U již léčených pacientů se nedoporučuje očkovat, pokud není počet bílých krvinek v normálním rozmezí.
Účinnou látkou léku Ocrevus je monoklonální protilátka ocrelizumab. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku, což znamená, že molekula je syntetizována tak, aby byla co nejvíce podobná lidským protilátkám. Tento fakt vede ke snížení výskytu nežádoucích účinků a zvýšení snášenlivosti léku.
V poslední době bylo zjištěno, že nemalou roli v patologické imunitní reakci u roztroušené sklerózy (RS) hrají B lymfocyty. Tento typ buněk patří do tzv. specifické imunity, kterou se snažíme v rámci léčby autoimunitních onemocnění ovlivňovat. Ocrelizumab se váže na specifické struktury na povrchu B lymfocytů, což vede k aktivaci imunitních pochodů, které vedou k usmrcení těchto buněk. Výsledkem podání tohoto léku je tedy eliminace převážné většiny populace B lymfocytů.
Ocrelizumab se podává intravenózně ve formě infuzí. Ty jsou podávány z počátku 1. a 14. den a poté každých 6 měsíců. První dvě infuze jsou podávány v nižší dávce 300 mg k prevenci vzniku nežádoucích účinků. Následné infuze jsou již v dávce 600 mg. Doba podávání infuze je závislá na dávce léku. 300 mg podáváme přibližně 2,5 hod. a 600 mg přibližně 3,5 hod. K prevenci vzniku nežádoucích účinků se podávají před podáním ocrelizumabu kortikosteroidy, antihistaminika a antipyretika.
Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu byla sledována v několika studiích u pacientů s relaps-remitentní formou RS. V registračních studiích OPERA I a II prokázal ocrelizumab vyšší schopnost potlačení relapsů nemocnění, snížení progrese invalidity a také potlačení vzniku nových lézí na MR mozku oproti interferonu beta-1a, který je dnes běžně používán k léčbě relaps-remitentní RS v první léčebné linii. V rámci sledování bezpečnosti byly jako nejčastější skupina nežádoucích účinků zjištěny reakce spojené s infuzí. Mezi tyto reakce patří bolesti hlavy, zčervenání, bolest v krku, horečka a dyspnoe. Výskyt či intenzita těchto příznaků lze ovlivnit vhodnou premedikací, což zahrnuje antihistaminika, kortikosteroidy a antipyretika. Výskyt a intenzita těchto reakcí výrazně klesá s dalšími podanými infuzemi. Při sledování výskytu infekcí nebyl pozorován významný rozdíl ve srovnání s komparátorem, a to včetně závažných infekcí. Ve studiích byl u pacientů léčených ocrelizumabem zjištěn zvýšený počet malignit (včetně karcinomů prsu) ve srovnání s kontrolními skupinami. Incidence se ale neodchylovala od četnosti očekávané v RS populaci. Ocrelizumab byl schválen k léčbě relaps-remitentní RS Evropskou lékovou agenturou (EMA) 8.1.2018. Na tomto podkladě byla schválena úhrada Státním úřadem pro kontrolu léčiv (SÚKL) 1.11.2018. Na základě tohoto rozhodnutí je ocrelizumab hrazen u pacientů s relabující-remitentní RS se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu.
Schopnost ocrelizumabu potlačit aktivitu onemocnění byla také testována u primárně progresivní formy RS. Efektivita ocrelizumabu byla v této indikaci zjišťována v několika studiích. Poslední registrační studie s názvem ORATORIO byla publikována v roce 2017. Na základě této studie bylo prokázáno, že ocrelizumab je schopen potlačit aktivitu onemocnění. V těchto sledovaných parametrech byl prokázán pozitivní výsledek oproti placebu – potvrzená progrese invalidity, potlačení objemu lézí na MR mozku a redukce úbytku objemu mozkové tkáně. Vzhledem k tomu, že do příchodu ocrelizumabu nebyl nalezen žádný lék, který by prokázal jednoznačnou efektivitu na základě medicíny založené na důkazech, byla efektivita ocrelizumabu testována proti placebu. V této studii byla taktéž sledována bezpečnost ocrelizumabu. Profil a četnost nežádoucích účinků se prakticky shodovala s výsledky studií u relaps-remitentní formy RS (OPERA I a II). Jako nejčastější nežádoucí účinky byly pozorovány reakce spojené s infuzí. Jejich intenzita i četnost opět významně klesají při opakovaném podání léku. Ocrelizumab byl na základě těchto poznatků schválen jako první lék v historii Evropskou lékovou agenturou (EMA) k léčbě primárně progresivní formy RS 8.1. 2018. Úhrada v České republice pro pacienty s primárně progresivní RS nebyla zatím Státním úřadem pro kontrolu léčiv (SÚKL) stanovena.
S příchodem ocrelizumabu přichází nová monoklonální protilátka, která je schopna eliminovat většinu populace B lymfocytů. Jak ukazují výzkumné práce v posledních letech, právě B lymfocyty hrají jednu ze stěžejních rolí v imunitních pochodech, které se podílejí na vzniku RS. Ocrelizumab je velmi potentním lékem v léčbě relaps-remitentní RS, což prokázal ve sledovaných parametrech v rámci registračních studií. Lék má velmi příznivý bezpečností profil. Nelze opomenout i relativně komfortní podávání 1x za 6 měsíců. Zcela zásadní změnou s příchodem této molekuly je možnost léčby pacientů s primárně-progresivní RS. Doposud nebyl k dispozici lék, který by prokazoval nezpochybnitelnou účinnost v léčbě této varianty RS, což přinášelo určitý medicínský nihilismus. Ocrelizumab tedy umožňuje léčbu pro pacienty s primárně-progresivní RS.
S příchodem monoklonálních protilátek a zejména jejich humanizovaných a humánních forem se nám dostává možnosti selektivně potlačit určité části imunitního systému, které považujeme za patologicky změněné, podáním velmi dobře tolerovaného léku. Během posledního desetiletí došlo k významnému posunu v léčbě RS, což vedlo také ke změně pohledu na možné cíle v terapii RS. Je třeba říci, že tato zásadní změna byla možná jen na základě intenzivního výzkumu.
Další informace o jednotlivých lécích a účinných látkách najdete na www.sukl.cz. Prof.MUDr. Eva Havrdová, CSc., doc. MUDr. Dana Horáková, MUDr. Ivana Kovářová, MUDr. Marek Peterka